La historia comienza con una joven, llamada Lucy, escapando de unas instalaciones de investigación en una isla cercana a la costa de Kamakura en la prefectura de Kanagawa de Japón. Desarmada y desnuda, a excepción de un casco integral de metal que le cubre la cabeza y oculta sus rasgos, Lucy consigue salir del recinto tras desmembrar y asesinar a varios guardias y empleados utilizando, aparentemente, una especie de poderes sobrenaturales. Momentos antes de escapar, un francotirador le dispara a la cabeza con un rifle antitanque del calibre 50, partiendo el casco, provocándole una herida leve y descubriendo dos protuberancias óseas, como pequeños cuernos, saliendo de su cabeza; tras esto, Lucy se despeña inconsciente por un acantilado y cae al mar.

Lucy no es un ser humano normal, sino una diclonius, una mutación humana con dos pequeños cuernos en su cabeza parecidos a las orejas de un gato. Los diclonius tienen una percepción extrasensorial que les permite sentir la presencia de otros diclonius. También parecen tener poderes telequinéticos, aunque en realidad se trate de sus vectores, largos brazos invisibles capaces de vibrar a una frecuencia tal que llegan a cortar materiales muy duros como el metal o la piedra. Los diclonius pueden reproducirse de la forma convencional o infectando a un humano al insertar dichos vectores en su cuerpo. Los futuros hijos de esa persona serán diclonius, de una variante llamada silpelit; a diferencia de los diclonius normales, los silpelits crecen el doble de rápido que los humanos y son estériles en el sentido convencional, pudiendo reproducirse sólo a través de sus vectores.

Al día siguiente de la fuga de Lucy, un joven llamado Kouta se traslada a Kamakura para comenzar sus estudios en la universidad. Es recibido por Yuka, su prima, que le permite alojarse en una vieja y abandonada posada (ryokan, en japonés) de la familia a cambio de que la mantenga limpia y cuidada. El pasado de ambos está ensombrecido por las trágicas muertes del padre y la hermana de Kouta, cuando eran niños, aunque Kouta no parece recordar las circunstancias exactas del suceso.

Kouta y Yuka pasean esa tarde por la playa, donde encuentran a Lucy. A causa del impacto en la cabeza, Lucy desarrolla una doble personalidad; a diferencia de la sádica e impasible Lucy, dicha nueva personalidad es dócil, inofensiva e incapaz de decir otra cosa que Nyu (motivo por el que Kouta y Yuka deciden llamarla así). Sin saber qué hacer con ella y a pesar de los extraños cuernos de su cabeza, la llevan a la posada para curarle la herida y cuidarla. Así, los tres empiezan a vivir juntos mientras los responsables de los laboratorios donde Lucy estaba retenida comienzan a buscarla. Pronto, los jóvenes descubrirán que su pasado está íntimamente relacionado.